Beta amyloid

La beta de Amyloid (Aβ o Abeta) es un péptido de 36–43 aminoácidos que se trata de la proteína del precursor de Amyloid. Mientras el más comúnmente se conoce conjuntamente con la enfermedad de Alzheimer, no existe expresamente para causar la enfermedad. Pruebas se han encontrado que Aβ tiene actividades de la no enfermedad múltiples.

Actividad normal de Aβ

Varias actividades potenciales se han descubierto para Aβ que no tienen que ver con la enfermedad, incluso activación de enzimas kinase, protección contra la regulación de la tensión de oxidative del transporte de colesterol que funciona como un factor de transcripción y actividad antimicrobiana (potencialmente asociado con la actividad a favor de inflamatoria Aβ's).

Asociaciones de la enfermedad

Aβ es el componente principal de placas amyloid (depósitos encontrados en los sesos de pacientes con la enfermedad de Alzheimer). Las placas similares aparecen en algunas variantes de la demencia del cuerpo de Lewy y en el cuerpo de inclusión myositis (una enfermedad del músculo), mientras Aβ también puede formar los conjuntos que cubren vasos sanguíneos cerebrales en amyloid cerebral angiopathy. Las placas se forman de un enredo de las fibras amyloid llamadas de los conjuntos fibrillar con regularidad pedidos, un pliegue de la proteína compartido por otros péptidos como el prions asociado con la proteína misfolding enfermedades. La investigación reciente sugiere que las formas de oligomeric solubles del péptido pueden ser agentes causativos en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Formación

Aβ se forma después de la hendidura secuencial de la proteína del precursor de amyloid (APP), un transmembrane glycoprotein de la función indeterminada. APP puede ser tratado por α-, β-y γ-secretases; la proteína de Aβ es generada por la acción sucesiva del β y γ secretases. El γ secretase, que produce el final del C-terminal del péptido Aβ, se parte dentro de la región transmembrane de APP y puede generar vario isoforms de 36-43 residuos del aminoácido de la longitud. Isoforms más comunes son Aβ y Aβ; la forma más corta es típicamente producida por la hendidura que ocurre en el retículo endoplasmic, mientras la forma más larga es producida por la hendidura en la red de transacción-Golgi. La forma de Aβ es el más común de los dos, pero Aβ es más fibrillogenic y así tiene que ver con estados de la enfermedad. Las mutaciones en APP asociado con el inicio temprano Alzheimer se ha notado para aumentar la producción relativa de Aβ, y así una avenida sugerida de la terapia de Alzheimer implican modular la actividad de β y γ secretases para producir principalmente Aβ.

Genética

Las mutaciones Autosomal-dominantes en APP causan la enfermedad de Alzheimer del inicio temprano hereditaria (familiar d. C.). Esta forma de d. C. sólo cuentas más que para el 10% de todos los casos y la gran mayoría de d. C. no es acompañada por tales mutaciones. Sin embargo, la enfermedad de Alzheimer familiar probablemente resultará del procesamiento de proteolytic cambiado. Los aumentos de niveles de Aβ totales o de la concentración relativa tanto de Aβ como Aβ (donde el antiguo más se concentra en placas cerebrovasculares y éste en placas neuritic) se han implicado en el pathogenesis tanto de la enfermedad de Alzheimer familiar como esporádico. Debido a su más naturaleza hydrophobic, el Aβ es la mayor parte de forma de amyloidogenic del péptido. Sin embargo KLVFFAAE de la secuencia central se conoce formar amyloid solo, y probablemente forma el corazón del fibril.

El "amyloid hipótesis", que las placas son responsables de la patología de la enfermedad de Alzheimer, es aceptado por la mayoría de investigadores, pero de ningún modo concluyentemente no se establece. Una hipótesis alternativa es que amyloid oligomers más bien que placas son responsables de la enfermedad. Los ratones que genéticamente se traman para expresar oligomers, pero no placas (APP) desarrollan la enfermedad. Además los ratones que además se traman para convertir oligomers en placas (APP X PS1ΔE9), ya no se perjudican que el oligomer sólo ratones. Los depósitos intracelulares de la proteína tau también se ven en la enfermedad y también se pueden implicar, como tiene la agregación de la alfa synuclein.

Estructura

Se piensa comúnmente que la beta de Amyloid intrínsecamente se no estructura, significando que en la solución no adquiere un pliegue terciario único, pero mejor dicho puebla un juego de estructuras. Como tal no se puede cristalizar y la mayor parte de conocimiento estructural de la beta amyloid viene de NMR y dinámica molecular. Los modelos NMR-sacados de un polipéptido 26-aminoacid de la beta amyloid (Aβ 10-35) muestran una estructura del rollo derrumbada carente del contenido de la estructura secundario significativo. Los estudios de dinámica moleculares del cambio de réplica sugirieron que la beta amyloid en efecto puede poblar estados estructurales distintos múltiples; los estudios más recientes identificaron una multiplicidad de racimos estructurales distintos por el análisis estadístico. Por simulaciones NMR-dirigidas, parece que los amyloid la beta 1-40 y la beta 1-42 amyloid también presentan estados estructurales muy diferentes, con el C-término de la beta 1-42 amyloid más estructurada que que del 1-40 fragmento.

La información estructural sobre el estado oligomeric de la beta amyloid todavía es escasa desde 2010. Las condiciones bajas y de temperaturas y poco saladas permitieron aislar pentameric en forma de disco oligomers carente de la estructura de la beta. En contraste, parece que oligomers solubles preparados en la presencia de detergentes presentan el contenido de la hoja de la beta sustancial con el carácter paralelo y antiparalelo variado, diferente de fibrils; los estudios computacionales sugieren un adorno de la beta de la vuelta de la beta antiparalelo en cambio para oligomers de la membrana e introducido.

Estrategias de intervención

Los investigadores en la enfermedad de Alzheimer han identificado cinco estrategias como intervenciones posibles contra amyloid:

Hay alguna indicación que la suplementación de la hormona melatonin puede ser eficaz contra amyloid. Melatonin se relaciona con la beta amyloid e inhibe su agregación Esta actividad anti-aggregatory sólo ocurre a través de una interacción con dimers del péptido de la beta amyloid soluble. Melatonin no invierte la formación fibril u oligomers de la beta amyloid una vez que se forman. Esto es apoyado por experimentos en ratones transgenic que sugieren que melatonin tiene el potencial para prevenir la deposición amyloid de ser administrada temprano en la vida, pero puede no ser eficaz para volver la deposición amyloid o tratar la enfermedad de Alzheimer.

Esta conexión con melatonin, que regula el sueño, es reforzada por la investigación reciente mostrando que la hormona de inducción del desvelo orexin influye en la beta amyloid (véase abajo). De manera interesante, los experimentos de animal muestran que melatonin también puede corregir elevaciones suaves del colesterol que también es un factor de riesgo temprano para la formación amyloid.

Se ha mostrado que el cannabinoid HU-210 previene amyloid inflamación promovida por la beta.

Ritmo de Circadian de beta amyloid

Un informe de 2009 acaba de mostrar que la producción de la beta amyloid sigue un ritmo circadian, elevándose cuando un animal (ratón) o persona está despierto y decreciente durante el sueño. Se mostró que la promoción del desvelo neuroprotein orexin era necesaria para el ritmo circadian de la producción de la beta amyloid. El informe sugirió que los períodos excesivos del desvelo (es decir debido de dormir la deuda) podrían causar la concentración crónica de la beta amyloid, que podría llevar hipotéticamente a la enfermedad de Alzheimer. Esto es consecuente con conclusiones recientes que la privación del sueño crónica tiene que ver con la enfermedad de Alzheimer del inicio temprana.

Melatonin también se implica en el mantenimiento de ritmo circadian. Notablemente, el melatonin se ha relacionado con el fenómeno "sundowning", en cual los pacientes de la enfermedad de Alzheimer que tienen placas amyloid en la exacerbación del objeto expuesto de hypothalamus de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer a finales del día. Este fenómeno "sundowning" se podría directamente o indirectamente relacionar con el aumento continuo recientemente descubierto de la beta amyloid a lo largo del día.

Medición amyloid beta

Hay muchos modos diferentes de medir la beta de Amyloid. Se puede medir semicuantitativamente con immunostaining, que también permite que determine la posición. La beta de Amyloid puede ser vascular principalmente, como en amyloid cerebral angiopathy, o en placas seniles y vascular.

Un método muy sensible es ELISA que es un ensayo de immunosorbent que utiliza a un par de anticuerpos que reconocen la beta de Amyloid.

Los compuestos de representación, notablemente Compuesto-B de Pittsburgo, (6 AH BTA 1, un thioflavin), puede ligar selectivamente a la beta amyloid en vitro y en vivo. Esta técnica, combinada con la representación FAVORITA, ha estado acostumbrada a áreas de la imagen de depósitos de la placa en los pacientes de Alzheimer.

La microscopia de la fuerza atómica, que puede visualizar superficies moleculares nanoscale, puede ser usada para determinar la beta del estado de la agregación de Amyloid en vitro.

Polarisation dual interferometry es una técnica óptica que puede medir las etapas muy más tempranas de aggregration e inhibición midiendo la talla molecular y densidades ya que los fibrils alargan. Estos procesos agregados también se pueden estudiar en el lípido bilayer construcciones.

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